Acide ribonucléique

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Structure tridimensionnelle d'un ARN régulateur ( riboswitch) [1].
Structure moléculaire de l'ARN.

L'acide ribonucléique (ARN) est une molécule biologique présente chez pratiquement tous les êtres vivants, et aussi chez certains virus. L'ARN est très proche chimiquement de l' ADN et il est d'ailleurs en général synthétisé dans les cellules à partir d'une matrice d'ADN dont il est une copie. Les cellules utilisent en particulier l'ARN comme un support intermédiaire des gènes pour synthétiser les protéines dont elles ont besoin. L'ARN peut remplir de nombreuses autres fonctions et en particulier intervenir dans des réactions chimiques du métabolisme cellulaire.

Chimiquement, l'ARN est un polymère linéaire constitué d'un enchaînement de nucléotides. Chaque nucléotide contient un groupe phosphate, un sucre (le ribose) et une base nucléique, ou base azotée. Les nucléotides sont liés les uns aux autres par des liaisons phosphodiester. On trouve quatre bases nucléiques dans l'ARN : l' adénine, la guanine, la cytosine et l' uracile. L'ARN a de nombreuses similitudes avec l' ADN, avec cependant quelques différences importantes : d'un point de vue structurel, l'ARN contient des résidus de ribose là où l'ADN contient du désoxyribose, ce qui rend l'ARN chimiquement moins stable, tandis que la thymine de l'ADN y est remplacée par l'uracile, qui possède les mêmes propriétés d' appariement de base avec l'adénine. Sur le plan fonctionnel, l'ARN se trouve le plus souvent dans les cellules sous forme monocaténaire, c'est-à-dire de simple brin, tandis que l'ADN est présent sous forme de deux brins complémentaires formant une double-hélice. Enfin, les molécules d'ARN présentes dans les cellules sont plus courtes que l'ADN du génome, leur taille variant de quelques dizaines à quelques milliers de nucléotides, contre quelques millions à quelques milliards de nucléotides pour l'acide désoxyribonucléique (ADN).

Dans la cellule, l'ARN est produit par transcription à partir de l'ADN situé dans le noyau. L'ARN est donc une copie d'une région de l'un des brins de l'ADN. Les enzymes qui effectuent la copie ADN → ARN s'appellent des ARN polymérases. Les ARN ainsi produits peuvent avoir trois grands types de fonctions : ils peuvent être supports de l'information génétique d'un ou plusieurs gènes codant des protéines (on parle alors d' ARN messagers), ils peuvent adopter une structure secondaire et tertiaire stable et accomplir des fonctions catalytiques (par exemple l' ARN ribosomique), ils peuvent enfin servir de guide ou de matrice pour des fonctions catalytiques accomplies par des facteurs protéiques (ce qui est par exemple le cas des microARN).

Structure de l'ARN

Article détaillé : Structure de l'ARN.

Ribonucléotides

Structure chimique

Structure d'un brin d'ARN. Les atomes du ribose sont numérotés. La base représentée est l' uracile, qui n'est présente naturellement que dans l'ARN, à la place de la thymine, présente dans l' ADN.

L'ARN est un acide nucléique, c'est-à-dire une molécule constituée d'un enchaînement de nucléotides. Chaque nucléotide de l'ARN est constitué d'un pentose, le ribose, dont les atomes de carbone sont numérotés de 1′ à 5′, d'une base azotée, ou base nucléique, et d'un groupe phosphate. La base nucléique est reliée par un atome d' azote au carbone 1′ du ribose. Les nucléotides sont liés les uns aux autres par des groupes phosphate, par l'intermédiaire de liaisons phosphodiester au niveau des carbones 3′ et 5′. L'ARN possède quatre bases nucléiques différentes : l' adénine (notée A), l' uracile (noté U), la cytosine (notée C) et la guanine (notée G). La thymine de l'ADN est remplacée par l' uracile dans l'ARN [2]. La différence entre ces deux bases est le remplacement d'un groupe méthyle en position 5 de la thymine par un atome d' hydrogène dans l'uracile. Cette modification de structure ne change pas les propriétés d'appariement avec l'adénine [3], [4].

Stéréochimie

Conformation C2′-endo, observée dans les hélices de type B (ADN).
Conformation C3′-endo, observée dans les hélices de type A (ARN).

Sur le plan structurel, la présence d'un atome d'oxygène sur la position 2′ du ribose influence la conformation du cycle furanose du ribose. Cet hétérocycle à cinq atomes n'est pas plan, ce qui conduit à deux conformères principaux du sucre, appelés C2′-endo et C3′-endo. Dans l'ARN, qui comporte un atome d' oxygène en position 2′, la position C3′-endo est privilégiée [5], ce qui modifie profondément la structure des doubles hélices comportant des brins ARN. Ces duplex d'ARN forment une hélice de type A, différente de celle qui est observée de façon majoritaire dans l'ADN classique, qui est une hélice de type B, où le désoxyribose est en conformation C2′-endo [6].

Double hélice d'ARN

Article détaillé : ARN double brin.
Comparaison des structures de l'hélice B de l'ADN [7] et de l'hélice A de l'ARN [8]. Le grand sillon est fortement modifié.

L'hélice de type A qu'adopte l'ARN lorsqu'il forme un duplex a des propriétés géométriques assez différentes de celles de l'hélice de type B. Tout d'abord le nombre de paires de bases par tour d'hélice est de 11 au lieu de 10 pour l'ADN en forme B. Le plan des paires de bases n'est plus perpendiculaire à l'axe de l'hélice, mais forme un angle d'environ 75° avec celui-ci [9], [10]. Il en résulte un déplacement de l'axe de l'hélice qui ne passe plus par le centre de l'appariement des bases, mais à l'intérieur du grand sillon. Ceci induit une augmentation du diamètre de l'hélice qui passe d'environ 20 Å pour l'ADN en forme B à environ 26 Å pour l'ARN en forme A [11]. Enfin, la géométrie des deux sillons est profondément affectée : le petit sillon devient très accessible, tandis que le grand sillon devient très profond, étroit et pincé. Ceci a un impact sur la manière dont l'ARN double brin peut interagir avec des protéines, car l'étroitesse du grand sillon est une barrière à l'accessibilité de ligands protéiques [12].

Structure in vivo

La plupart des ARN naturels sont présents sous forme monocaténaire (simple brin) dans la cellule, contrairement à l'ADN qui est sous forme d'un double brin apparié [2]. Les brins d'ARN se replient le plus souvent sur eux-mêmes, formant une structure intramoléculaire qui peut être très stable et très compacte. La base de cette structure est la formation d'appariements internes, entre bases complémentaires ( A avec U, G avec C et, parfois, G avec U). La description des appariements internes entre les bases d'un ARN s'appelle la structure secondaire. Cette structure secondaire peut être complétée par des interactions à distance qui définissent alors une structure tridimensionnelle ou structure tertiaire.

La formation de la structure des ARN est très souvent dépendante des conditions physicochimiques environnantes et en particulier de la présence, dans la solution, de cations divalents, comme l' ion magnésium Mg2+. Ces cations interagissent avec les groupes phosphate du squelette et stabilisent la structure, en particulier en faisant écran à la répulsion électrostatique entre les charges négatives de ces phosphates [13].

La structure tertiaire des ARN est à la base de la richesse de leurs fonctions et en particulier de leur capacité à catalyser des réactions chimiques ( ribozymes).

Structure secondaire

Structure « en épingle à cheveux », ou tige-boucle, formée par une séquence palindromique sur l'ARN.

La structure secondaire d'un ARN est la description de l'ensemble des appariements internes au sein d'une molécule simple brin [14]. Cet ensemble d'appariements induit une topologie particulière, composée de régions en hélice (tiges) et de régions non-appariées (boucles). Par extension, la structure secondaire recouvre également la description de cette topologie.

La formation de structures secondaires au sein d'un ARN simple brin résulte de l'existence de régions contenant des séquences palindromiques, qui peuvent s'apparier pour former localement une structure en double hélice. Par exemple, si l'ARN contient les deux séquences suivantes : --GUGCCACG------CGUGGCAC--, celles-ci forment une séquence palindromique, les nucléotides du second segment étant les complémentaires de ceux du premier, après inversion de leur sens de lecture ; ces deux segments peuvent alors s'apparier de manière antiparallèle pour former une région localement en duplex. La région entre les deux segments forme une « boucle » reliant les deux brins appariés, cet appariement formant une « tige ». On parle alors de structure en « épingle à cheveux », ou tige-boucle.

Topologie des différentes structures secondaires rencontrées dans l'ARN.

Dans des ARN de longueur plus importante, il peut exister des structures plus complexes qui résultent de l'appariement de plusieurs régions complémentaires ou palindromiques. En fonction de la manière dont sont « emboîtées » ces différentes régions, on obtient des éléments topologiques variés, avec des tiges ou régions appariées, et divers types de boucles [15] :

  • les boucles terminales, situées à l'extrémité d'une tige ;
  • les boucles internes, qui connectent deux tiges ;
  • les boucles multiples, qui connectent trois tiges ou plus et constituent des points de branchement de la structure ;
  • les hernies (en anglais bulge), ou boucles latérales, qui sont sur un seul des deux brins d'une hélice. La continuité de l'hélice n'est en général pas affectée et les bases restent empilées de manière coaxiale, de part et d'autre de la hernie.

Il n'existe pas toujours une structure unique stable pour une séquence donnée et il arrive que certains ARN puissent adopter plusieurs conformations alternatives en fonction de la liaison d'un ligand ( protéine, petite molécule…) ou des conditions physico-chimiques ( force ionique, pH). On peut en général suivre la formation ou la fusion de la structure secondaire d'un ARN par des mesures spectroscopiques. Ainsi, par exemple, l'absorption dans l' ultraviolet des bases de l'ARN est plus importante à l'état déplié qu'à l'état replié (phénomène d' hyperchromicité [16]).

Structure tertiaire

Exemple d'appariement non canonique : la paire G-A en cisaille (sheared). Celle-ci est présente par exemple dans la structure de l' ARN ribosomique 5S.

Appariements non canoniques

Au-delà de la topologie des boucles et des hélices composées de paires de bases standard, un ARN peut adopter une structure tridimensionnelle compacte, ou structure tertiaire, comme une protéine. À l'intérieur de cette structure, les hélices canoniques sont complétées par des appariements non canoniques, c'est-à-dire distincts des appariements classiques, de type Watson- Crick ( A= U et GC) et bancals ( wobble, G= U). On a observé une grande variété de ces appariements dans les structures tridimensionnelles d'ARN résolues par cristallographie aux rayons X ou par résonance magnétique nucléaire. On trouve par exemple des appariements Hoogsteen [17] et des appariements « en cisaille » (sheared) [18]. Il existe également des interactions base- ribose, notamment avec l' hydroxyle 2', qui peut former des liaisons hydrogène. Une nomenclature systématique de toutes ces interactions a été proposée par Éric Westhof et ses collaborateurs [19]. Plus de 150 types d'appariements ont été observés et ont été regroupés en douze grandes familles. Ces appariements non canoniques impliquent toujours des liaisons hydrogène entre les bases, qui sont coplanaires, comme dans les paires Watson-Crick.

Interactions à grande distance

Des appariements canoniques ou non canoniques peuvent intervenir entre des régions distantes de la structure secondaire, souvent localisées dans des boucles, ce qui permet de stabiliser un repliement compact de la structure.

Parmi ces interactions non canoniques à grande distance figurent :

  • les pseudonœuds, structures formées par l'interaction d'une boucle avec une région située à l'extérieur de la tige qui la délimite [20] ;
  • les triplex de brin, qui surviennent lorsqu'une région simple brin vient s'insérer dans le grand sillon d'une région en hélice ;
  • les interactions tétraboucle-récepteur : interactions entre boucles hyperstables de quatre nucléotides (tétraboucles) et structures en duplex ou quasi-duplex [21].

Similitudes et différences entre l'ADN et l'ARN

Les principales différences entre les deux molécules sont que :

  • l'ARN a pour sucre le ribose là où l'ADN a du désoxyribose ;
  • la base uracile remplit dans l'ARN la fonction assurée par la thymine dans l'ADN ;
  • l'ARN existe généralement sous forme monocaténaire (simple brin), hormis chez quelques virus tels que les réovirus où il existe sous forme d' ARN double brin [22], tandis que l'ADN est double brin (bicaténaire) avec une structure en double hélice ;
  • l'ARN est court : de quelques dizaines à quelques milliers de nucléotides pour les ARN cellulaires (ARNm ou ARN structurés), contre quelques millions à quelques milliards (trois milliards chez l' Homme) dans l'ADN qui constitue le génome de la cellule.

Les trois premières différences donnent à l'ARN une stabilité bien moindre que celle de l'ADN :

  • le ribose possède un groupe hydroxyle en position 2′, qui est absent dans le désoxyribose de l' ADN. Cette fonction 2′-OH a des incidences multiples sur la structure de l'ARN. Tout d'abord sur le plan chimique, cette fonction alcool rend l'ARN sensible à l'hydrolyse alcaline. La présence des deux oxygènes en cis sur les positions 2′ et 3′ rend possible la cyclisation du phosphate sur les positions 2′ et 3′, qui se produit très rapidement lorsqu'une base vient arracher le proton du 2′-OH. Cette cyclisation du nucléotide provoque une coupure de la chaîne ribose-phosphate et libère des extrémités 5′-OH et 2′, 3′ phosphate cyclique [incompréhensible] [23] ;
RNA lysis.svg
  • l'uracile est moins coûteux énergétiquement à produire pour les organismes vivants que la thymine, puisqu'il nécessite une étape de synthèse de moins qu'est la méthylation par la thymidylate synthase. La présence de thymine dans l'ADN permet à la cellule de détecter des lésions spontanées de la cytosine qui est sensible à l' oxydation. La désamination spontanée de la cytosine en présence d'oxygène convertit cette dernière en uracile. La présence de désoxyuridine dans l'ADN est anormale, puisque le désoxyribonucléotide complémentaire de la désoxyadénosine est la thymidine. Grâce à cette distinction entre thymine et uracile au moyen d'un groupe méthyle, le système de réparation par excision de base peut détecter et corriger le défaut. Dans l'ARN, la désamination des cytosines produit des uraciles et n'est pas réparée. L'ARN ayant une durée de vie beaucoup plus courte que celle de l'ADN (de l'ordre de la minute), il est dégradé et recyclé ;
  • si un brin d'ARN monocaténaire est endommagé, la lésion n'est pas réparée et le dommage est irréversible ; en revanche, si un des deux brins d'ADN est endommagé, la cellule peut utiliser l'information portée par le brin complémentaire intact pour réparer la lésion.

D'un point de vue évolutif, certains éléments permettent de penser que l'ARN serait antérieur à l'ADN comme support de l'information génétique, ce qui expliquerait ses fonctions plus étendues et sa généralisation. L'ADN serait apparu plus tard et n'aurait supplanté l'ARN que pour le rôle de stockage à long terme, en raison de sa plus grande stabilité [24].

Article détaillé : Hypothèse du monde à ARN.
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